Idealerweise sollten Studienergebnisse nicht nur für die in die Studie eingeschlossenen Teilnehmer, sondern für eine größere Gruppe von Menschen gelten, also „repräsentativ“ sein. Das setzt voraus, dass die Studienpopulation die Bevölkerung oder zumindest die untersuchte Gruppe von Menschen, z.B. „die Diabetiker“ oder „die Hypertoniker“ in wichtigen Parametern möglichst gut abbildet. Relevante Parameter sind zum Beispiel das Geschlecht, das Alter, das Vorliegen bestimmter Erkrankungen bzw. Begleiterkrankungen usw. Um eine repräsentative Stichprobe zu erhalten, muss sie im statistischen Sinne zufällig gezogen sein. Dazu gibt es bestimmte Techniken bzw. Auswahlverfahren, wobei jedes Element der Grundgesamtheit (d.h. der Bevölkerung oder der untersuchten Gruppe von Menschen) die gleiche Chance haben muss in die Stichprobe zu gelangen. Die einzelnen Ziehungen aus der Grundgesamtheit müssen dabei unabhängig voneinander erfolgen. Stimmt die gezogene Stichprobe gut mit der Grundgesamtheit überein, hat sie eine hohe externe Validität.

Auch die Fall- und die Kontrollgruppe müssen hinsichtlich der wichtigsten Parameter (Geschlecht, das Alter, das Vorliegen bestimmter Erkrankungen bzw. Begleiterkrankungen usw.) möglichst gut übereinstimmen, um sicher zu gehen, dass die erhaltenen Ergebnisse nicht durch damit zusammenhängende Störfaktoren (siehe Confounder und Bias) verzerrt werden und dadurch nur unzureichend aussagefähig oder sogar nur bedingt zutreffend sind. Die Aufteilung einer gezogenen Stichprobe in die Fall- bzw. die Kontrollgruppe muss daher ebenfalls nach dem Zufallsprinzip erfolgen und wird als Randomisierung bezeichnet. Bei der offenen Randomisierung ist bekannt, wer zur Fall- und wer zur Kontrollgruppe gehört. Da diese Tatsache dazu führen kann, dass Fall- und Kontrollgruppe unterschiedlich intensiv beobachtet werden bzw. nicht eindeutige Ergebnisse in der Tendenz anders interpretiert werden, wird die Zuteilung der Teilnehmer zu den beiden Gruppen häufig auch verblindet. Die unmittelbar an der Studie beteiligten Betreuungspersonen wissen dann nicht mehr, wer in welche Gruppe gehört. Allerdings kann dieser Ansatz, der in klinischen Prüfungen Standard ist, bei Betreuungsstudien, die in der Apothekenpraxis durchgeführt werden, oft nicht angewandt werden, da Apotheken einen Versorgungsauftrag haben und ihre Patienten in gleicher Weise und Qualität betreuen müssen. Meistens hilft man sich damit, das man die Apotheken randomisiert bzw. die „Kontroll-Apotheken“ erst nach einer bestimmten Zeit in die Intervention einbezieht. Streng genommen sind dann aber die zu erwartenden Ergebnisse nicht mehr uneingeschränkt vergleichbar sondern unterliegen den besonderen Bedingungen in der jeweiligen Apotheke. Dies mag einer der Gründe dafür sein, dass es bislang so schwierig war, Nutzeffekte von Betreuungsstudien eindeutig zu belegen.